Estudio teórico de compuestos derivados de cefalosporinas con potencial actividad inhibitoria frente a proteína de unión a penicilina (PBP) y resistencia a enzimas betalactamasa de espectro extendido (BLEE) producidas por Escherichia coli / Theoretical study of compounds derived from cephalosporins with inhibitory activity potential front to penicillin binding proteins (PBP) and resistance to Extended spectrum Beta-lactamase (ESBL) produced by Escherichia coli

RESUMEN Se han utilizado herramientas computacionales para proponer moléculas derivadas de cefalosporinas con potencial actividad antibacteriana, frente a cepas de Escherichia Coli, con mayor afinidad como inhibidores de enzimas de unión a penicilinas y que a su vez disminuyan o no tengan afinidad por betalactamasas de espectro extendido. Se diseñaron 20 moléculas con base en la estructura molecular de la cefalosporina, las estructuras fueron optimizadas utilizando la teoría del funcional de la densidad, se calcularon descriptores moleculares de reactividad, de forma paralela se sometieron a acoplamiento molecular con las enzimas antes mencionadas. Las moléculas presentaron valores de energía de unión negativos, doce moléculas mostraron una orientación e interacciones favorables en el sitio activo de la enzima de unión a penicilinas y trece moléculas presentaron menor afinidad que el ligando nativo (cefotaxima) por la betalactamasa. Tres moléculas pueden considerarse como potenciales inhibidores de enzimas de unión a penicilinas resistentes y betalactamasas.

SUMMARY Computational tools have been used to propose molecules derived from cephalosporins with potential antibacterial activity, against strains of Escherichia Coli, with higher affinity as inhibitors of penicillin-binding enzymes and which in turn decrease or do not have affinity for extended-spectrum beta-lactamases. 20 molecules were designed based on the molecular structure of the cephalosporin, the structures were optimized using the density functional theory, molecular descriptors of reactivity were calculated, and in parallel form they were subjected to molecular docking with the enzymes mentioned above. The molecules showed negative binding energy values, 12 molecules showed an orientation and favorable interactions in the active site of the penicillin binding enzyme and thirteen molecules had lower affinity than the native ligand (Cefotaxime) for betalactamase. Three molecules can be considered as potential inhibitors of binding enzymes to resistant penicillins and betalactamases.

Efectos de extractos de Neopetrosia rosariensis sobre mieloperoxidasa y elastasa con la utilización del modelo neutrófilos / Effects of extracts from Neopetrosia rosariensis on myeloperoxidase and on elastase by using the neutrophil model

Introducción: los neutrófilos son la primera línea de defensa, los cuales liberan su contenido granular, constituido entre otros por enzimas generadoras de especies reactivas del oxígeno como mieloperoxidasa y enzimas proteolíticas como la elastasa, que degradan elastina y colágeno. Objetivo: evaluar la toxicidad de los extractos de la esponja marina Neopetrosia rosariensis y su acción como inhibidores de la desgranulación del neutrófilo, e inhibición de la actividad catalítica de la elastasa de neutrófilos humanos. Métodos: se determinó la toxicidad por el método de exclusión del colorante azul de tripano. Se evaluó la desgranulación por la disminución del porcentaje de liberación de la mieloperoxidasa, y se determinó la inhibición de la actividad catalítica de la elastasa de neutrófilos humanos por la reducción de la actividad de la enzima de un sustrato específico. Resultados: los extractos presentaron baja toxicidad a las concentraciones evaluadas, con porcentaje de viabilidad celular superior al 80 por ciento, incluso a la concentración más alta utilizada (25 µg/mL). También presentaron actividad inhibitoria de la liberación de mieloperoxidasa, concentrándose el efecto en los extractos más polares (metanólico total y parcial) y la inhibición de la actividad de la elastasa en los de más baja polaridad (hexano y diclorometano parcial), a concentraciones de 10 y 25 µg/mL, acorde con la naturaleza lipofílica del sitio activo de la enzima. Conclusiones: los resultados en los extractos evaluados son promisorios, teniendo en cuenta que cada muestra representa una mezcla compleja de compuestos activos entre 10 y 25 µg/mL, lo que resulta de mucho interés para continuar con su fraccionamiento como agentes potenciales para la posible terapia de enfermedades que presentan procesos inflamatorios(AU)

Introduction: neutrophils are the first line of defense, releasing their granular contents made up of reactive oxygen species-generating enzymes such as myeloperoxidase and proteolytic enzymes such as elastase, which degrade elastin and collagen. Objective: to evaluate toxicity of marine sponge Neopetrosia rosariensis extracts and their action as inhibitors of neutrophil degranulation and inhibition of the catalytic activity of human neutrophil elastase. Method: the cytotoxicity was assessed by Trypan blue exclusion test of cell viability. Degranulation inhibition was evaluated by reduction of myeloperoxidase release percentage and inhibition of catalytic activity of elastase was determined by reduction of enzyme activity on specific substrate. Results: the extracts exhibited low toxicity at the evaluated concentrations, with cellular viability percentage exceeding 80 percent even at the highest concentration (25 µg/mL). They also showed inhibitory action of myeloperoxidase release, the greatest effect being concentrated on the most polar extracts (total and partial methanolic). The inhibition of the elastase activity was mostly found in the lowest polarity extracts (hexane and partial dichloromethane) at concentrations of 10 and 25 µg/mL, according to the hydrophobic character of the active site of the enzyme. Conclusions: these results of the evaluated extracts are encouraging, considering each extract represents a complex mixture of active compounds of 10-25 µg/mL. This arouses great interest to continue their fractioning as potential agents for possible therapy of inflammatory processes(AU)

Nitric oxide inhibitory activity of hydrogenated synthetic analogues of furanonaphthoquinones isolated from Tabebuia spp

Objective: to describe the synthesis of analogues of furanonaphthoquinones isolated from Tabebuia genus and their inhibitory effect on nitric oxide production. Methods: a series of six derivatives were prepared through cycloaddition reactions and the products characterized by spectroscopy methods. The biological activity was evaluated measuring their effect on the pro-inflammatory mediator production in macrophages RAW 264.7 induced with lipopolysaccharides. To prevent compounds from interfering with cellular viability, their cytotoxic effect was determined using methyl tetrazolium assay. Additionally, scavenging effect was in vitro measured. Results: FNQ1, FNQ2, and FNQ5 derivatives showed potent concentration-depending inhibitory effect on nitric oxide production, with an IC50 value lower than 2 µM concentration at which they did not have toxic or scavenging effects. FNQ5 was the most active and selective derivative. Conclusions: this is the first paper concerning the anti-inflammatory potential of tested synthetic compounds. Our results indicated that FNQ5 might be considered as useful potential anti-inflammatory molecule to treat inflammatory diseases related with nitric oxide overproduction(AU)

Objetivo: describir la síntesis de análogos de furanonaftoquinonas aisladas del género Tabebuia y su efecto inhibidor en la producción de óxido nítrico. Métodos: se obtuvo una serie de seis derivados a través de reacciones de cicloadición y se caracterizaron los productos por métodos espectroscópicos. Se evaluó la actividad biológica por su efecto en la producción del mediador proinflamatorio en macrófagos RAW 264.7 activados con lipopolisacárido. Para asegurar que los compuestos no interfirieran con la viabilidad celular, se evaluó su efecto citotóxico empleando el ensayo de metiltetrazolio. Adicionalmente, se evaluó el efecto captador del radical in vitro. Resultados: los derivados FNQ1, FNQ2 y FNQ5 demostraron potente efecto inhibitorio en la producción de óxido nítrico de manera concentración-dependiente, con un valor de CI50 menor que 2 µM, concentración a la que no ejercieron efectos tóxicos o captadores de radicales. FNQ5 resultó el compuesto más activo y selectivo. Conclusiones: este trabajo es el primero que evalúa el potencial antinflamatorio de los compuestos sintetizados. Los resultados indican que FNQ5 puede ser considerada como una molécula de uso potencial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que cursen con sobreproducción de óxido nítrico(AU)

Búsqueda en bases de datos de actividad biológica de moléculas quinoides / Database search on biological activity of quinoid molecules

Introducción: las quinonas son moléculas biológicas ampliamente distribuidas en la naturaleza. Recientemente el grupo de investigación de productos naturales, de la Universidad de Cartagena; obtuvo por extracción de plantas del género tabebuia y por síntesis química un número importante de estos compuestos. Sin embargo, con el fin de seguir profundizando en los estudios de sus actividades y su relación con el tipo de estructura lineal o angular se realizó una revisión en varias bases de datos. Objetivo: buscar información que permitiera conocer si los compuestos obtenidos se encontraban reportados; así como también la actividad biológica y los bioensayos realizados a estas moléculas in vivo, in vitro e in silico. Métodos: esta investigación fue desarrollada con el uso de un diseño que aplicó la edición de moléculas, mediante la interfaz gráfica de servidores (PUBCHEM CHEMIDPLUS ADVANCE, CHEBI) y una búsqueda de datos complementarios en la base de datos PUBMED. Los datos de la actividad biológica más relevantes fueron relacionados con la estructura química de los compuestos sintetizados y de los análogos suministrados por PUBMED. Resultados: de los compuestos hallados en las bases de datos, 24 presentaron código en la base de datos PUBCHEM, 12 mostraron reportes de actividad biológica en las bases de datos, y se encontró que el mayor número de bioensayos fue reportado con furanonaftoquinonas, seguido por naftoquinonas. Conclusiones: la actividad citotóxica y anticancerígena en diferentes líneas celulares, representa el mayor número de bioensayos realizados a estos compuestos.

Introduction: quinones are biological molecules widely distributed on the nature. Recently the group of natural products of the University of Cartagena (Colombia) obtained by extraction of plants of genus tabebuia and by chemistry synthesis an important number of these compounds. However with the purpose of made more detailed studies about the biological activity and structural type reported for these compounds, (naphtoquinone and furanonaphtoquinone linear o angular) reviewed in several database. Objective: search information that allows us to know 1) The compounds were already registered 2) Biological activity and bioassay performed to these molecules, in vivo, in vitro and in silico. Methods: this research was developed using a design of review than involved the edition of molecules by a graphic interface of server (PUBCHEM CHEMIDPLUS ADVANCE, CHEBI) and supplementary data search in PUBMED database. The most relevant data about biological activity was related with chemical structure of the synthesized compounds and their analogues obtained from databases. Results: the compounds tested on the database, 24 were already on PUBCHEM database, 12 molecules show reports of biological activity on the databases. Founding that bigger number of bioassays was reported with furanonaphtoquinones, followed by naphtoquinones. Conclusion: the cytotoxic and anticancer activity in cell lines of different type, represent the most of performed bioassay.

In vitro antimalarial activity of fractions and constituents isolated from Tabebuia billbergii / Actividad antimalárica in vitro de fracciones y constituyentes aislados de Tabebuia billbergii

Introduction: in vitro antimalarial activity of naphthoquinones (1-5), isolated from Tabebuia billbergii (Bureau & K. Schum.) Standl., was investigated. Tabebuia billbergii, commonly known as guayacán, is a plant traditionally used in the Amazon in numerous conditions like bacterial and fungal infections, fever, syphilis, malaria, trypanosomiasis, as well as stomach and bladder disorders, and tumours. Objective: to study the dichloromethane extracts of both the trunk and the inner bark of Tabebuia billbergii and to demonstrate the antimalarial activity of some of its bioactive components. Methods: some bioactive components were evaluated for the antimalarial activity against Plasmodium berghei, by using the inhibition of the differentiation cycle of the parasite measure by the ³H-hypoxanthine incorporation and compared to that obtained for chloroquine. Results: conventional chromatographic techniques and bioassay-guided fractionation (Artemia salina) allowed isolating from the active fractions one naphthoquinone (lapachol) and four naphtho-furan-4,9-diones. These compounds proved to have an important antiplasmodial effect, with very encouraging IC50's, especially when compared to the results shown by Chloroquine in the same experiment. In addition, two triterpenes, β-sitosterol and stigmasterol, were obtained from the bark. Conclusions: the activity-guided fractionation (A. salina) of dichloromethane extracts of the trunk and the inner bark of Tabebuia billbergii led to the isolation and the identification of five quinonoid compounds with antiplasmodial effect. The significant inhibitory activity in vitro against Plasmodium berghei observed for compound 2-acetyl-naphtho-[2,3b]-furan-4,9-dione allow us to present them as a potential antimalarial compound.

Introducción: se evaluó la actividad antimalárica in vitro de una serie de naftoquinonas (1-5), aisladas de Tabebuia billbergii (Bureau & K. Schum.) Standl., que es conocida comúnmente como guayacán, una planta utilizada tradicionalmente en la Amazonía en numerosos problemas de salud como infecciones bacterianas y fúngicas, fiebre, sífilis, paludismo, tripanosomiasis, así como en problemas estomacales, tumores y trastornos de la vejiga. Objetivo: estudiar los extractos en diclorometano tanto del tronco como la corteza interna de Tabebuia billbergii y evaluar la actividad antimalárica de algunos de sus componentes bioactivos. Métodos: la actividad antimalárica contra Plasmodium berghei se evaluó en algunos componentes bioactivos, por la inhibición del ciclo de la diferenciación de la medida de los parásitos mediante la incorporación de 3H-hipoxantina y se comparó con la obtenida para la cloroquina. Resultados: a través de técnicas cromatográficas convencionales y el fraccionamiento guiado por bioensayo (Artemia salina) se aislaron de las fracciones activas, una naftoquinona (lapachol) y 4 nafto-furan-4,9-dionas. Estos compuestos presentaron un efecto antiplasmodial importante, con buenos valores de IC50, especialmente cuando se compara con los resultados mostrados por la cloroquina en el mismo experimento. Además, se obtuvieron de la corteza 2 triterpenos, β-sitosterol y estigmasterol. Conclusiones: el fraccionamiento guiado por Artemia salina de los extractos en diclorometano del tronco y la corteza interna de Tabebuia billbergii, condujo al aislamiento y la identificación de 5 compuestos de naturaleza quinoidal con efecto antiplasmódicol. La actividad in vitro contra Plasmodium berghei observada para el compuesto 2-acetil-nafto-[2,3 b]-furan-4,9-diona, permite proponerlo como un potencial compuesto antimalárico.